原文地址：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8940878/

药物偏好

2019 年的调查结果显示：治疗儿童多动症、抽动症的药物主要为阿立哌唑、可乐定 和 噻必利。

• 阿立哌唑是一种抗精神病药物，因其对抽搐的良好疗效和不太突出的不良反应而成为治疗抽搐的常用药物。
• 噻必利是一种抗精神病作用低的苯甲酰胺，在多巴胺 D2 和 D3 受体上充当选择性多巴胺拮抗剂。**推荐将噻必利作为一线药物。不良反应主要是头晕、恶心和口干。
• 可乐定是一种α-2肾上腺素能激动剂，用于 ADHD 和轻度抽搐合并的患者，在美国比在欧洲更常用，可作为口服和透皮制剂使用。ADHD的英文全称是 Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder，其中 Attention-Deficit 表示注意力缺陷，Hyperactivity 表示过动症，Disorder 表示障碍。因此，ADHD 可以被翻译为注意力缺陷/过动症。可乐定的不良反应主要有低血压、心动过缓，且外突然停用α-2肾上腺素能激动剂可能导致反跳性高血压]。用药期间建议监测提示心血管问题的症状（例如运动不耐受、头晕和晕厥）。

共存精神疾病

抽动症患者常同时存在多动症（ADHD）、强迫症（OCD，Obsessive-Compulsive Disorder，其中Obsessive表示强迫性，Compulsive表示强迫症，Disorder表示障碍）、情绪障碍、焦虑、对立违抗性障碍和冲动控制障碍。与这些共存疾病相关的痛苦和负担对患者来说通常比抽搐本身更重要。值得注意的是，TS患者自杀意念、自杀企图和自杀的风险增加，在统计学上控制其他共存的精神疾病时也是如此。不幸的是，没有治疗研究来指导临床医生治疗这些共存的问题。

胍法辛和可乐定对合并冲动控制障碍的个体有效。阿立哌唑和利培酮有助于治疗共存的易激惹和攻击性行为。

临床治疗建议

建议使用特定药物进行治疗的决定由临床医生与患者和家属合作做出的个人选择，取决于患者的需求、偏好和优先事项，以及医生的偏好、经验和当地法规要求。

在过去的几十年中，已经建议将几种药物用作治疗抽搐的合理药物。根据随机对照试验的证据和临床经验，阿立哌唑、噻必利和利培酮治疗抽动症，以及可乐定和胍法辛治疗抽动症和多动症共存症状是最好的选择。一般来说，我们建议“从低开始，慢慢来”的药物递增，这意味着治疗应以尽可能低的剂量开始，并逐渐增加。重要的是要记住，通常用于治疗抽搐的抗精神病药物剂量远低于用于治疗精神障碍的剂量。

根据其个体受体结合特征，每种药物都承担特定不良反应的风险。因此，在决定最适合抽动症患者的药物时，不仅应考虑每种药物的有效性，还应考虑每种药物的潜在不良反应。这些指南中讨论的大多数药物治疗都有众所周知的不良反应，包括体重增加、药物诱导的运动障碍、催乳素水平升高、镇静以及对心率、血压和心电图的影响。因此，建议仔细监测不良反应。在停止治疗的情况下，建议逐渐减少抗精神病药物的剂量，以避免戒断性运动障碍。

笔者注：以上表格仅供参考，具体需尊医嘱。

目前的局限性和未来的方向

鉴于现有的有限证据，有几个问题仍未得到解答：

• 行为疗法与药物治疗以及不同药物联合使用的有效性需要进一步试验。
• 应研究治疗顺序和决策，以及特定治疗顺序对哪种治疗最有效。
• 另一个需要进一步证据的领域是治疗共存疾病的患者。
• 关于如何处理治疗难治性的问题仍未得到解答。使用特定药物时发生不良事件的风险需要进一步探讨，例如QTc间期延长导致的猝死、高催乳素血症及其后果和体重增加。
• 最佳治疗持续时间以及停止抽搐药物治疗后的长期结局的问题仍未得到解答。

可能有效治疗抽动症的新药物数量是有限.也许最有希望的是中草药产品5-ling颗粒和宁东颗粒，根据AAN指南，根据在**进行的良好随机对照试验，它们被归类为对治疗效果证据具有中等可信度的化合物。然而，这些产品目前尚未提供给欧洲市场的临床医生。改善TS药物治疗的最后一步将是精准医疗以及通过先前的基因检测或使用其他神经生物学标志物的个性化医疗。然而，这种方法仍然是神经精神疾病（如抽动症）的一种期望。

图雷特综合征和其他抽动障碍的欧洲临床指南—2.0 版。第四部分：深部脑刺激

原文：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8940783/

摘要

2011年，欧洲图雷特综合征研究学会（ESSTS）发布了其首个治疗抽动症（TS，又称图雷特综合征）的欧洲临床指南，其中第 IV 部分是关于深部脑刺激（DBS）的。在这里，我们提出了这些指南的修订版本，并根据涵盖过去十年的当前文献以及对 ESSTS 专家的调查提出了更新的建议。目前，来自国际图雷特 DBS 登记处和数据库的数据，两项荟萃分析和八项随机对照试验（RCTs）可用。结局的解释受到样本量小和随访时间短的限制。与开放的非对照案例研究相比，RCT 报告的结果较差，结果相互矛盾。这可能与几个不同的方面有关，包括方法学问题，但也与实质性的安慰剂效应有关。因此，这些指南不仅提供了来自开放和对照研究的当前可用数据，而且还包括专业知识。尽管自 2011 年以来，整个数据库的规模有所增加，但关于 DBS 在 TS 中的疗效和耐受性的明确结论仍有待商榷。因此，我们继续考虑将 DBS 用于 TS 作为一种实验性治疗，应仅用于精心挑选的，严重受影响的和其他治疗抵抗的患者。

介绍

图雷特综合征 （TS） 是一种慢性运动和发声抽动障碍。TS 在一般人群中的患病率估计为0.3%-1%。抽搐发作后，通常在 4-6 岁左右，抽搐的病程往往在数年中起伏不定，通常在12岁左右达到最大严重程度。在绝大多数患者中，此后抽搐在青春期或成年早期减少，总体预后良好。对于致残性抽搐患者，推荐将行为和/或药物治疗作为一线治疗。

少数患者病程持续存在，不能从成熟的治疗中获益和/或出现严重的副作用，如体重显著增加、高催乳素血症、嗜睡和疲倦。迄今为止，“难治性”尚无普遍确定的定义，“难治性”患者的确切数量尚不清楚。然而，人们普遍认为，在将患者归类为“难治性治疗”之前，应使用足够剂量、频率和持续时间的各种类型的治疗。仅对重度和难治性抽搐患者才应考虑深部脑刺激 （DBS） 的手术治疗。在大多数受累的重度患者中，存在精神合并症，例如多动症（ADHD）、强迫症、抑郁、焦虑和自伤行为（SIB），这些合并症往往比抽搐更能损害患者的生活质量。因此，在考虑 DBS 治疗 TS 患者的抽搐之前，应该对精神症状（特别是强迫症、强迫症和抑郁）进行最佳治疗。

在 TS 中，1955年首次进行了前额叶切除术的消融手术 。Hassler 和 Dieckmann 于 1970 年进行了首次以丘脑为靶点的手术治疗，他们在 3 例患者中进行了**内侧-副束复合体（CM-Pf）和腹口核（Voi）的丘脑切开术，抽搐减少 70-100%。随后，Babel 等人报道了基于脑室造影的立体定向凹陷带（ZI）和腹外侧/内侧薄片丘脑切开术（VL / LM）后，17 名患者中有 14 名患者的抽搐减少。然而，在大量患者中发生了术后并发症，包括（短暂或永久性）小脑性共济失调、构音障碍、肌张力障碍和偏身症。最后，在 1999 年丘脑深部脑刺激（DBS）首次在三名其他治疗难治的成年 TS 患者中进行。随后，还有其他几个患者被建议做 DBS 手术治疗。

2011 年，欧洲图雷特综合征研究学会（ESSTS）发布了首份关于 DBS 第四部分 TS 治疗的欧洲临床指南。在这里，我们不仅基于过去十年获得的证据，还基于专业知识（包括对大量ESSTS专家的调查结果）提供了更新的指南，其中包含 DBS 在 TS 中的临床实践的建议。

建议

AAN 的系统评价的结论是：
（i）TS 中 DBS 的最佳脑靶标仍然未知，
（ii）前内侧 GPi 的 DBS 似乎比假刺激更有效地减少抽搐，
（iii）没有足够的证据证实丘脑核 DBS 的有效性，
（iv）不良事件（AE，Adverse Event），包括感染和硬件移除， 与因其他适应证接受 DBS 治疗的患者相比，在 TS 患者中更常见。

国际深部脑刺激数据库和注册研究组给出了以下建议：
（i）符合手术条件的患者应诊断为 TS 伴有严重的运动和发声抽搐，根据当前的专家标准和三种药理学类别（包括α-肾上腺素能激动剂，两种多巴胺拮抗剂（典型和非典型）的药物治疗，对行为干预无反应， 以及至少一类其他药物（例如氯硝西泮、托吡酯、丁苯那嗪），
（ii） DBS 应仅提供给具有该适应证 DBS 经验的中心的患者，并在多学科团队进行严格评估后，
（iii） 应在术前和术后严格评估和量化抽搐和精神合并症，
（iv） 在鉴别诊断中应考虑功能性抽搐和诈病。

2021 年，Martino 等人提出了 DBS 在 TS 中的以下原则：
（i） 抽搐应定义为有害或恶性，至少 6 个月，或应在 YGTSS-TTS 上评分为 ≥ 35，至少持续 12 个月，
（ii） 患者应报告 YGTSS 损伤评分至少中度损伤或 Gilles de la Tourette 生活质量量表 （GTS-QoL） 高损伤在至少 12 个月的时间内，
（iii） 患者应具有治疗抵抗性，定义为对行为和/或药物干预无反应，
（iv） 共存的精神疾病应在手术前至少 6 个月内稳定，并且抽搐应引起生活质量的原发性损害，
（v） 患者应超过 18 岁， 但在严重的情况下，可以考虑 18 岁以下的患者。

自从在 TS 中引入 DBS 以来，关于 DBS 手术最低年龄的建议发生了重大变化。2006年，美国图雷特协会（TAA）的首份指南提出，最低年龄为25岁，以确保个体在植入手术装置之前，已超过作为疾病自然病程一部分的潜在自发性抽动改善的年龄。然而，最近的指南不再推荐这种严格的年龄限制。 对于某些重度 TS 病例，对于年轻时进行手术干预，已经提出了令人信服的论据，因为极端抽搐可能对情绪发育、教育、专业发展和人际关系产生影响。然而，一些专家组建议在手术前让当地伦理委员会对 18 岁以下的患者进行接触。在 DBS 被认为是“紧急”的患者中也提出了类似的建议。

总之，上述指南中给出的建议（不出所料）在以下方面
（i）由精神科医生或神经科医生、神经外科医生和神经心理学家组成的多学科团队的参与，
（ii）确认药物和行为治疗难治的严重和/或自伤抽搐的诊断，
（iii）对精神合并症的充分评估和治疗。

ESSTS DBS 指南小组的最新建议

ESSTS DBS 指南组对 TS 中的 DBS 有以下建议：

1. 必须根据 DSM-5 或 ICD-10 标准确认 TS 的初步诊断。这些指南不适用于其他神经系统疾病引起的继发性抽搐患者的治疗。
2. 必须排除功能性“抽搐样”运动障碍的诊断。特别是，在诊断其他治疗难治性 TS 之前，应考虑抽搐和功能性“抽搐样”运动的共存。
3. 减少抽搐（而非改善合并症）应该是TS患者DBS的主要目标。手术前应充分治疗精神合并症。
4. DBS 应仅考虑于抽搐导致患者生活质量严重受损且对既定保守治疗策略（包括行为和药物治疗）有抵抗力的患者。由于（i）抽搐的治疗策略因国家而异，（ii）治疗策略基于治疗的可用性，以及（iii）仍然缺乏“治疗难治性”的既定定义，工作组决定在考虑 DBS 之前不推荐特定的治疗流程。然而，在接受 DBS 之前，多学科团队认为患者应被视为“其他治疗难治性”，包括对行为干预和药物治疗干预的难治性。
5. 在做出 DBS 决定之前，必须考虑预期的治疗效果和耐受性。
6. 我们不建议最低手术年龄。然而，医生应注意：（i）抽搐常在青春期后和成年早期自发改善，（ii）应彻底讨论随着年龄增长抽搐的典型自发改善，（iii）在儿童中（如成人），症状的突然和严重恶化可能与共病功能性“抽搐样”运动的发作有关而不是由于 TS 引起的抽搐增加，（iv）关于 DBS 对 TS 儿童的有效性的信息非常有限，以及（v）建议当地伦理委员会参与儿童和青少年。
7. DBS 应在专科中心由专门的多学科团队进行，包括接受过 TS 患者治疗培训的精神科医生，心理学家和/或神经科医生。这种多学科方法不仅在术前需要（例如，正确诊断和评估纳入标准以及对“治疗难治性”的判断），而且在随访治疗期间也需要定期咨询外科以及精神科或神经学专家。
8. 如果可能，DBS 应按照指定的方案在对照试验、队列研究或注册数据库的背景下进行，但至少应包括对抽搐、前兆冲动、精神合并症（至少包括 ADHD、OCD、抑郁和焦虑）和生活质量的系统性 DBS 前后评估。
9. 医生应注意并考虑到 AE（尤其是感染）在 TS 患者中可能更常见。
10. 由于目前尚不清楚哪个靶点对 TS 最有效，特别是对抽搐减少最有效，我们不建议使用特定的靶点。根据目前的数据，丘脑的不同部分（CM-Pf和CM / Voi）以及 GPi 的后腹外侧和前内侧部分似乎产生了类似的结果。对患者特征进行长期随访至关重要，系统记录长期结局可能有助于理清 TS 的特定特征是否更可能对丘脑或苍白 DBS 有反应。

图雷特综合征和其他抽动障碍的欧洲临床指南—2.0 版。第一部分：评估

原文：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8521086/

简介

抽搐被定义为突然、快速、反复、非节奏性的运动或发声，通常出现在发作中，而抽搐的频率、强度、数量、复杂性和抽搐类型则起伏不定。抽动障碍（下面简称 TS）通常首次出现在儿童期，大多在 5-6 岁之间。TS 包括慢性（超过 1 年）运动和发声抽搐的组合。虽然 TS 的诊断在大多数情况下是直截了当的，但病情往往没有得到充分认识，许多患者在症状出现多年后才得到正确的诊断。在这些情况下，延迟获得抽搐和常见神经精神合并症（如强迫症 （OCD） 和注意力缺陷/多动障碍 （ADHD））的适当治疗可能会阻碍心理社会发展并对生活质量产生负面影响。因此，早期识别抽搐和适当评估神经精神合并症（即使是亚临床合并症）都是评估和治疗 TS 患者的必要步骤。

2011 年，欧洲图雷特综合征研究学会（ESSTS）的专家制定了首个欧洲指南，分为四个部分。在这里，我们提出了原始 2011 年欧洲指南第 1 部分：评估的修订和更新版本。通过这些指南，我们为来自精神病学、神经病学、儿科和心理学等邻近领域的临床医生提供实用的帮助，以评估抽动障碍患者的各种特征。

流行

TS 影响 0.3%-1% 的一般人群，具体取决于研究组的年龄和研究中使用的抽样方法的严格程度。抽搐主要发生于年轻人（18岁之前），通常有时好时坏的病程。抽搐在男性中比在女孩中更常见，男性与女性的比例在3：1 和 4.3：1之间，但在成年 TS 患者中，男女比例优势不明显。 遗传和个体环境因素均影响 TS 表型。

抽搐和合并症的病程和病程预测

平均发病年龄约为 5 岁，但高达 40% 的患者报告发病年龄较低。在儿童和青少年中，抽搐时好时坏是规律，而在成人中，抽搐往往更持久。复杂性抽搐通常比单纯抽搐出现晚，发声抽搐通常比运动性抽搐晚1-2年出现，但也有部分患者发声抽搐首先出现。对于大多数患者，抽搐最严重期发生在 8-12 岁之间。 随着时间的推移，抽搐会相对减少。临床和基于人群的研究表明，多达 80% 在 10 岁之前出现抽动障碍的人在青春期经历显着的抽动减少。到 18 岁时，抽搐强度和频率已下降到大多数患者不再有明显的抽搐损伤的程度，但大多数人仍有轻度抽搐。然而，一小部分患者的抽动强度没有临床意义的降低，而其他患者则继续出现严重且使人衰弱的抽动障碍。最近研究表明，儿童期抽搐、强迫症（OCD）和注意力缺陷/多动障碍（ADHD）的严重程度与成年早期的高抽搐评分、强迫症或 ADHD 诊断有关，但纵向研究仍然很少见。

诊断

分类

自原始指南发布以来，《精神障碍诊断和统计手册》（DSM-5;APA，2013年）和国际疾病分类第十一次修订版（ICD-11;世卫组织，2019年）已经出版。两者都包括抽动障碍分类的变化。​表11概述了 DSM-5 和 ICD-11 分类之间的差异。在DSM-5中，抽动障碍被归类为神经发育障碍类别中的“运动障碍”，其中还包括智力障碍，沟通障碍，自闭症谱系障碍（ASD）和 ADHD。在运动障碍类别中，抽动障碍与发育协调障碍和刻板运动障碍一起分组。抽搐的诊断类别包括抽动秽语障碍（307.21）、持续性（慢性）运动或声音抽动障碍（307.22，患病率为3-9%）、暂时性抽动障碍（307.21）、未指明的抽动障碍（307.20）和其他特定的抽动障碍（307.20）。重要的是，就在最近，有人提出所有这些疾病都属于同一谱系。

抽搐的特征

抽动特征已在 2011 年评估指南中详细描述，总结在下表中。由于抽搐对临床评估过程的重要性，这里总结了关键点：
（1）抽搐本质上是运动或发声。运动抽搐反映了随意肌肉或肌肉群中短暂、突然、不可抗拒、不恰当和非节律的反复运动。发声抽搐反映空气流经声带、嘴巴或鼻子引起的声音;
（2）抽搐通常与区别于其他多动运动障碍的基本特征有关，其中包括（i）环境线索的暗示性，（ii）先前的先兆冲动或紧张，（iii）进行抽搐时主要是不自主的感觉，以及（iv）通常伴随着内心紧张的暂时抑制能力。

遗传学在抽动障碍诊断中的作用

从家族研究中可以了解，抽搐（病史）在相当大比例的父母中出现，与健康对照家庭相比，患者的一级家庭发生抽搐、强迫症（OCD） 或 多动症（ADHD） 的风险更高。28项流行病学双胞胎和家族学研究以及56项全基因组关联研究（GWAS）显示，遗传率估计值在47%-51%之间，其余方差由独特的环境因素解释。有趣的是，最近一项大型GWASmeta分析表明，TS和其他原发性抽动障碍具有相同的多基因风险。

遗传复合体性状分析（GCTA）显示，具有次要等位基因频率（MAF）<5%的单核苷酸多态性（SNPs）似乎解释了TS方差的21%[52]。

毫无疑问，在 TS 中，遗传和环境因素都有助于疾病的发作和持续。尽管如此，迄今为止，尚未确定特定的遗传标记。

TS 的生活质量

抽搐儿童和青少年的生活质量比健康儿童差，生活质量较差与抽搐严重程度增加有关，主要与多动症（ADHD） 和强迫症（OCD） 共病有关。然而，他们的整体生活质量优于患有其他精神疾病的青年。成人 TS 患者的生活质量差与存在强迫症（OCD） 和抑郁共病有关，抽动症状严重程度较小。焦虑和强迫症严重程度对生活质量的影响通常由抑郁严重程度主导。

合并症（并发症）

强迫症和注意力缺陷多动障碍

强迫症发生在 22%-66% 的临床 TS 人群中，与ADHD（发生率为55-60%）一起是 TS 患者中最常见的并发症。在并发 ADHD 的 TS 患者中，可能难以区分抽搐与烦躁不安和多动症。然而，抽搐是重复的和有模式的运动，交替出现完全正常的运动模式，这清楚地将它们与整体行为多动和躁动区分开来。并发 ADHD 与强迫症，焦虑，愤怒控制以及人格和情绪障碍的发生率增加有关。

自闭症谱系障碍

直到最近，TS 与自闭症（ASD，Autism Spectrum Disorder） 之间的关系才受到关注。有 67 项研究涉及 TS 患者及其家庭成员，69 项研究涉及 TS、ASD 与一般人群受试者。所有参与者都完成了关于自闭症人格特质的定量自我报告，包括限制性和重复行为的分量表。总体而言，高达 22.8% 的 TS 儿童符合 ASD 的临界标准（8.7%）。

愤怒攻击

发作性冲动控制障碍和愤怒控制问题（通常称为“愤怒发作”）见于 25-75% 的抽动障碍患者。这些发作被描述为通常针对患者附近人员的言语或身体攻击的突然爆发。这些发作被认为超过了诱发刺激所需的反应。愤怒发作常与并发症有关，例如多动症（ADHD）、自闭症（ASD）、情绪负担、破坏性心境障碍和强迫症（OCD）的情感失调，但也见于无任何合并症的“仅TS”患者。

神经心理障碍

TS 患儿有学业成绩不佳的风险，需要额外的支持辅导，尤其是抽搐更严重且合并疾病的儿童。此外，有特殊教育需要的儿童抽搐患病率高达 28%。成人 TS 患者可能出现神经认知困难，影响其日常功能。通常认为智力在 TS 患者中处于平均水平范围内。但也有例外，丹麦一项TS患儿儿科临床队列报告，与对照组相比，非语言和全面智力效率较低，这与疾病持续时间和共存疾病相关。作者得出结论，抽搐的早期发作（而不是疾病持续时间）可能与认知能力的特定缺陷有关。运动技能和视觉知觉能力方面的困难也有报道。

众所周知，TS 患儿也常有特定的学习障碍，尤其是数学和书写困难。尽管文献不一致，但有迹象表明，TS 的执行功能障碍与抑制控制降低和认知灵活性有关。还发现持续注意力、工作记忆、习惯/程序学习和社会认知方面的损害；并发多动症或强迫症时，缺陷往往更强。在成人中，即使没有合并疾病，“仅TS”患者也存在执行功能障碍。

有趣的是，一些研究发现，TS 患者在抑制控制、程序记忆和习惯形成方面的能力增强。抑制控制似乎随时间推移而改善，成年期致残程度降低，同时抽搐严重程度降低。

抑制控制是指个体在面对冲动或诱惑时，能够自我控制和抑制自己的行为、思维或情绪的能力。它涉及到对冲动行为的抑制、注意力的调控、决策的延迟和自我调节等方面。

以下是一些具体的例子来帮助理解抑制控制：

1. 冲动控制：当你感到愤怒或沮丧时，抑制控制能够帮助你控制自己的情绪，避免冲动地做出激烈或暴力的行为。

2. 注意力控制：在面对多个任务或干扰时，抑制控制能够帮助你集中注意力，抑制其他无关的思维或刺激，以完成当前任务。

3. 决策延迟：抑制控制能够帮助你在做决策时延迟满足即时的欲望，而是考虑长远的利益和后果。例如，你可能会抑制购买一件昂贵的物品，而选择储蓄或投资。

4. 自我调节：抑制控制能够帮助你控制自己的行为，以符合社会规范和道德标准。例如，在公共场合保持安静、等待自己的轮次或遵守交通规则。

这些例子展示了抑制控制在日常生活中的重要性，它对于个体的自我管理、适应能力和社交互动都起着关键作用。

图雷特综合征和其他抽动障碍的欧洲临床指南—2.0 版。第二部分：心理干预

原文：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8314030/

欧洲抽动秽语综合征和其他抽动障碍临床指南（ECAP 期刊，2011 年）的第二部分提供了由欧洲抽动秽语综合征研究学会 （ESSTS） 工作组创建的抽动障碍患者心理干预的最新信息和建议。根据临床共识，无论症状严重程度如何，都建议将心理教育作为初始干预措施。根据系统的文献检索，大多数抽动症干预治疗效果的证据都是关于习惯逆转训练（HRT，Habit Reversal Training）的，特别是抽搐综合行为全面干预（CBIT，Comprehensive Behavioral Intervention for Tics）。还发现了暴露和反应预防（ERP，Exposure and Response Prevention）的效果证据，但由于研究较少，其确定性低于HRT / CBIT。目前，不建议将行为干预作为抽动障碍的独立治疗方法。总而言之，当仅靠心理教育是不够的时，HRT/CBIT和ERP都被推荐作为抽动障碍的一线干预措施。作为临床指南制定的一部分，ESSTS成员和其他抽动障碍专家报告了一项关于抽动障碍心理干预的偏好、使用和可用性的调查。

译者注：论文中关于心理干预的方法缺少具体步骤，故以下内容基于论文并使用 ChatGPT 进行扩展完善，供参考

方法

心理教育

心理教育是指明确分享有关疾病的症状、原因、预后、潜在管理、治疗和日常经验的可理解的最新信息。这些信息通常作为抽动障碍循证心理干预的各种治疗方案的第一步。

心理教育在抽动症干预治疗中起着重要的作用，它旨在提供患者和家人关于抽动症的相关知识和理解，以帮助他们更好地应对和管理抽动症。以下是在抽动症干预治疗中施展心理教育的一些建议：

• 提供信息和教育：向患者和家人提供关于抽动症的基本知识，包括症状、原因、诊断和治疗选项等方面的信息。解释抽动症是一种神经发育障碍，与意愿无关，并且可以通过干预治疗来减轻症状。

• 强调多样性和个体差异：强调抽动症在不同人群中的多样性和个体差异。帮助患者和家人理解每个人的抽动症表现可能不同，且症状的严重程度和持续时间也会有所不同。

• 消除误解和减少歧视：解释抽动症的常见误解和误解，帮助患者和家人了解抽动症不是由于缺乏意志力或故意行为引起的。鼓励他们与他人分享关于抽动症的知识，以减少对抽动症的歧视和误解。

• 提供情绪支持：抽动症可能会对患者的情绪和心理健康产生负面影响。提供情绪支持，帮助患者和家人应对焦虑、困惑和自尊问题。鼓励他们寻求专业的心理咨询和支持。

• 培养自我接纳和自我管理：帮助患者和家人接受抽动症是一种长期的条件，并鼓励他们学习自我管理技巧。这包括学习放松技巧、应对焦虑和压力的策略，以及寻找适合自己的应对方法。

• 提供资源和支持网络：向患者和家人提供有关抽动症支持组织、社区资源和在线支持群体的信息。这些资源可以提供情感支持、信息交流和经验分享的机会。

心理教育在抽动症干预治疗中起着关键的作用，它可以帮助患者和家人更好地理解和应对抽动症，减少负面情绪和困扰，并提供必要的支持和资源。也可与专业的治疗师合作，以制定个性化的心理教育计划。

习惯逆转训练（HRT）

在抽动症干预治疗中，HRT通常指的是 Habit Reversal Training，意为习惯逆转训练。Habit Reversal Training 是一种认知行为疗法，旨在帮助抽动症患者意识到他们的抽动行为，并学习替代性的行为来减少或控制抽动。

Habit Reversal Training 包括以下几个步骤：

• 意识训练：患者被教导如何意识到他们的抽动行为，包括抽动的频率、持续时间和触发因素。

• 替代行为训练：患者学习采用替代性的行为来替代抽动行为。这些替代行为可以是一些简单的动作，如握紧拳头或者用手指敲击桌子，以减少或抑制抽动。

• 环境支持：患者被鼓励在日常生活中寻找支持和理解，例如家庭成员、朋友或治疗师的支持。

• 自我监测：患者被要求记录抽动行为的频率和触发因素，以便更好地了解和管理抽动。

Habit Reversal Training 是一种常用的抽动症干预治疗方法，它可以帮助患者减少抽动行为的频率和强度，提高生活质量。

抽搐综合行为全面干预（CBIT）

CBIT是 HRT 的扩展版本，还包括治疗策略，如放松训练、应急管理和基于功能分析的干预措施，以解决影响抽搐表达的背景因素。

它包括以下几个步骤：

• 教育和认知：患者和家人接受关于抽动症的教育，了解抽动症的症状、原因和治疗方法。他们也会学习认知技巧，以改变对抽动的看法和态度。

• 意识训练：患者被教导如何意识到他们的抽动行为，包括抽动的频率、持续时间和触发因素。他们还学习如何识别和区分抽动和其他身体感觉。

• 竞争性反应阻止：患者学习通过抑制抽动行为来减少抽动的频率和强度。这包括使用竞争性反应，例如紧握拳头、屏住呼吸或者将注意力转移到其他身体部位。

• 替代行为训练：患者学习采用替代性的行为来替代抽动行为。这些替代行为可以是一些简单的动作，如握紧拳头或者用手指敲击桌子，以减少或抑制抽动。

• 环境支持：患者被鼓励在日常生活中寻找支持和理解，例如家庭成员、朋友或治疗师的支持。他们也学习如何应对他人的误解和歧视。

• 自我监测：患者被要求记录抽动行为的频率和触发因素，以便更好地了解和管理抽动。这可以帮助他们识别抽动的模式和触发因素，并采取相应的措施。

CBIT 是一种综合性的行为干预治疗方法，旨在帮助抽动症患者减少抽动行为的频率和强度，提高生活质量。治疗的具体步骤可能会根据个体情况和治疗师的建议而有所不同。

暴露和响应预防（ERP）

ERP 是暴露与反应预防（Exposure and Response Prevention）的缩写。ERP 主要用于治疗强迫症，但也可以应用于抽动症的治疗。

在ERP治疗抽动症时，以下是一般的步骤：

• 评估和目标设定：治疗师与患者一起评估抽动症的症状和影响，并制定治疗目标。这些目标可能包括减少抽动行为的频率和强度，减少抽动引起的困扰和焦虑，以及提高生活质量。

• 暴露练习：患者被暴露于触发抽动的情境或触发因素，但被禁止进行抽动行为。这种暴露可以是实际的，例如暴露于特定环境或情境中，也可以是想象的，例如通过想象自己进行抽动行为。

• 反应预防：在暴露练习期间，患者被要求抑制或延迟抽动行为的反应。这意味着他们不允许进行抽动行为，或者在进行抽动行为之前要等待一段时间。

• 反馈和支持：治疗师提供反馈和支持，帮助患者应对暴露练习中的困难和不适。他们也可以提供技巧和策略，帮助患者应对焦虑和抑制抽动的冲动。

• 渐进式暴露：治疗师逐渐增加暴露练习的难度和挑战性，以帮助患者逐步适应和应对抽动触发因素。

• 自我维护和巩固：患者被鼓励在治疗结束后继续使用学到的技巧和策略，以维持抽动的控制和管理。

ERP 的目标是帮助患者减少抽动行为的频率和强度，减少对抽动的焦虑和困扰，并提高生活质量。治疗的具体步骤可能会根据个体情况和治疗师的建议而有所不同。

建议及结论

临床共识是，心理教育对于帮助患者及其环境了解病情并做出明智的治疗决策至关重要。因此，建议将心理教育作为所有被诊断为 TS 患者的初始干预。心理教育可以在没有心理治疗专业培训的情况下提供。它应该是个体化的，并满足个体患者及其家人的需求。在心理教育被认为对患者进行充分干预的情况下，采用观察和等待方法是适当的。

当仅靠心理教育是不够的时，建议将 BT（更具体地说是HRT/CBIT和ERP）作为抽动障碍儿童和成人的一线干预措施。在两种 BT 干预措施中，HRT/CBIT 具有最强的证据基础。

参考
https://dev.to/alvarosabu/multi-language-blog-with-nuxt-content-module-1dj8
https://github.com/alvarosabu/nuxt-i18n-blog
https://studioterabyte.nl/en/blog/nuxt-content-i18n

通过全基因组关联研究探究抽动症和其他抽动障碍的遗传决定因素

原文：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6677250/

介绍

抽动症是一种复杂的神经精神障碍，其表现谱包括慢性（持续性）运动或发声抽动障碍（慢性抽动）和短暂（临时性）抽动障碍。尽管抽动症具有很高的遗传性，但已知的抽动症风险基因变异（例如CNTN6、NRXN1、SLITRK1、HDC和CELSR3）仅占受影响个体的不到2％。抽动症具有高度多基因性，多个常见遗传变异在基因组范围内广泛分布，对其具有小效应。因此，全基因组关联研究将有助于进一步阐明其潜在的遗传病因。

迄今为止，只有一项抽动症全基因组关联研究（GWAS）已经发表。虽然没有单个核苷酸多态性（SNP）符合全基因组显著性标准（$p=5.0×10^{−8}$），但总体上，顶级SNP（$p值&lt;1×10^{−3}$）在额叶皮质中富集了表达定量性状位点（eQTLs），在小脑中富集了甲基化定量性状位点（mQTLs），表明这些变异的相当比例与抽动症以及其他抽动障碍具有生物学相关性。然而，与其他神经精神障碍一样，需要更大的样本量来阐明该疾病的遗传基础。在这里，我们报告了来自精神遗传学联盟（PGC）抽动症工作组的GWAS元分析结果，样本量几乎是最初 GWAS 的四倍。我们还探索了聚合的抽动症多基因风险，以验证两个具体假设：
1）抽动症和相关抽动障碍是否具有共同的遗传病因；
2）抽动症多基因风险评分是否与最严重的抽动症严重程度相关，并可能成为未来疾病严重程度的潜在预测因子。

方法

研究对象

主要的 GWAS 元分析包括四个欧洲血统（EU）的 GWAS 数据集：
1）来自最初的抽动症 GWAS（GWAS1）的 969 例病例和 3923 例与之血统匹配的对照组；
2）2711 例额外的欧洲血统抽动症病例和 3762 例与之血统匹配的对照组（GWAS2）；
3）来自 GWAS1 的抽动症病例和一个或多个受影响的家庭成员（N=548），以及 597 例与之血统匹配的对照组（GWAS2 FAM）；
4）来自 TIC 遗传学联盟（TIC）的 591 例独立欧洲血统抽动症病例和 1206 例未选择的与之血统匹配的对照组。有关基因分型的详细信息请参见在线数据补充材料（表S1和S2）。

GWAS1：969 例欧洲血统病例来自美国、加拿大、英国、荷兰的抽动症专科诊所，以及通过美国抽动症协会会员招募。根据 DSM-IV-TR标准和经验丰富的临床医生对抽动症进行诊断。3923 例对照组主要来自先前基因分型的未选择人群对照组，并与病例进行血统匹配。

GWAS2：通过电子邮件/在线招募结合经过验证的基于网络的表型评估（N=1,264）或来自美国、加拿大和欧洲的抽动症专科诊所（N=1,607）确定了 2871 例欧洲血统的符合 DSM-5 抽动症标准的病例（补充方法）。所有受试者在 UCLA 神经科学基因组学核心（UNGC）进行了基因分型。经过质量控制，保留了 2711 例病例进行分析。

GWAS2 FAM：家庭样本包括来自 207 个独立家庭的 548 个抽动症病例和一级亲属。175 个病例来自原始的抽动 GWAS1 样本；这些病例与血统匹配的对照组一起从 GWAS1 分析中删除，并与家庭样本重新分析。32 个抽动症病例和 341 个其他受影响的家庭成员（总数N=373）与 GWAS2 病例对照样本一起进行基因分型。597 例与之血统匹配的对照组从先前基因分型的对照组中选择（补充方法）。

TIC：TIC 遗传学样本包括 591 个病例，其中 579 个符合 DSM-5 抽动症标准，12 个符合 DSM-5 慢性运动或发声抽动障碍标准（表S1，S2）。

对照组：6920 个欧洲血统对照组来自先前基因分型的未选择人群对照组用于 GWAS2 分析；另外 595 个欧洲血统对照组与抽动症病例一起进行基因分型（表S1；补充方法）。

deCODE：来自冰岛的独立病例-对照复制样本（deCODE genetics，冰岛雷克雅未克）包括 706 例冰岛抽动症病例和 466 例其他抽动障碍（慢性抽动或未指定抽动障碍）病例（补充方法）。还有 127,164 个未经筛选的与人群匹配的对照组；其中 6,068 个经过筛选并报告没有终身亚临床运动或发声抽动。病例和对照组在 deCODE 上进行了基因分型（补充方法）。

18 岁及以上的参与者提供了书面知情同意。18 岁以下的个体给予同意；还获得了父母的许可。该研究获得了所有参与机构的人体伦理委员会的批准。

质量控制

基因分型质量控制在PLINK v1.9中进行（补充方法）。通过全基因组亲缘关系估计确定重复和亲属关系，并从病例对照样本中删除每对重复或亲属成员中的一个。对于两个个体都有抽动症诊断的亲属对，从病例对照样本中删除，并移至基于家庭的分析。

通过多维尺度（MDS）分析评估人群分层；移除非欧洲血统的个体和在每个 MDS 分量上的极端离群值（补充方法和图S1）。通过所有MDS 分量验证了病例对照匹配。经过质量控制后的最终 GWAS2 样本包含 2711 例病例和 3762 例与之血统匹配的对照组，以及 550,550个 SNP；最终的 GWAS2 FAM 样本包含 548 例病例/家庭成员，597 例与之血统匹配的对照组和 236,748 个SNP。最终的 TIC 样本包括591 例病例和 1206 例与之血统匹配的对照组，以及 581,774 个SNP（表S2）。

插补和全基因组关联分析

针对主要的元分析，使用 1000 基因组计划第一阶段整合单倍型（2013年12月发布，去除单体位点）作为参考面板，对所有基因型数据进行 SNP 插补。使用 ShapeIT 对基因型数据进行相位化处理，然后使用 IMPUTE v2 进行插补。排除信息分数<0.6或确定性<0.9的 SNP。

在 PLINK1.9 中，对 GWAS2 和 TIC 样本的插补剂量数据分别进行全基因组关联分析，采用加性模型的逻辑回归，将前四个 MDS 分量和与抽动症病例对照状态相关的任何其他 MDS 分量（p<0.05）作为协变量。在 MMM v.1.0 中使用线性混合模型进行 GWAS2 FAM 关联分析，以控制家族相关性。如上所述，对 GWAS1 样本进行重新插补；在四个以血统为基础的分层中进行关联分析：非孤立欧洲人（GWAS1_EU）、亚述犹太人（GWAS1_AJ）、法裔加拿大人（GWAS1_FC）和GWAS1 TIC（GWAS1_TIC）（表S2）。

使用 METAL 中的逆方差方法对 GWAS1、GWAS2、GWAS2 FAM 和 TIC 数据集进行主要的 GWAS 元分析。使用 Cochran's I2 统计量评估异质性。对于每个单独的 GWAS 和整体元分析，使用所有 MAF>0.01 的 SNP 计算基因组控制因子（λ），以识别残余的人群分层或系统技术偏差（图S2）。将 GWAS 摘要统计数据应用于高质量、常见的 SNP（INFO>0.9和MAF>0.01）的连锁不平衡（LD）分析，以检查 LDSC 截距作为 GWAS 检验统计量膨胀的更具体的度量，以确定残余偏差或分层。GWAS 的全基因组显著性阈值（19, 20）设定为$p=5.0×10^{−8}$。

遗传度估计

基于 SNP 的抽动症遗传度是在患病风险尺度上进行估计的，假设人群患病率为0.8%，使用 LDSC 以及在排除亚述犹太人样本后，在 GWAS1 和 GWAS2 样本中使用基因型水平数据进行线性混合模型分析。为了比较不同获取方法收集的抽动症样本的相对多基因负担，将抽动症 GWAS1 和 GWAS2 数据集分为 3 组：

1）GWAS1 病例（25%来自受影响的兄弟姐妹家庭）；
2）通过抽动症专科诊所招募的 GWAS2 病例；
3）通过电子邮件从美国抽动症协会会员中招募的 GWAS2 病例，并使用基于网络的表型测量工具进行评估。

在进一步严格的SNP和样本质量控制后（补充方法），分别和联合估计了每个获取组的基于SNP的遗传度。

使用 LDSC 进行分割遗传度分析，评估不同功能注释类别和不同细胞/组织类型中的抽动症基于 SNP 的遗传度富集情况，并检查 GWAS1、GWAS2 和 TIC 数据集之间的遗传相关性。

靶向复制

使用基于人群的 deCODE 样本来：
1）独立复制主要元分析中的 39 个顶级独立 LD-SNP（$r^2&lt;0.2$且MAF>0.01；$p&lt;1.0×10^{−5}$），随后进行符号检验以检查这些顶级 SNP 在两个数据集中效应方向的一致性，并使用逆方差方法对这 39 个 SNP 进行有针对性的元分析（补充方法）；
2）通过多基因风险评分（PRS）分析（补充方法）来研究抽动症与其他抽动障碍之间的遗传关系。进行逻辑回归分析，测试 PRS 对抽动症和抽动障碍病例与对照组的预测能力，根据性别、出生年份和前 20 个主成分进行调整。

多基因风险评分分析

使用交叉验证方法，对主要元分析中所有受试者进行了基于全基因组的抽动症 PRS 调整（aPRS），使用 LD 独立 SNP（$r^2&lt;0.2$）的整个分布（GWAS p≤1），并用于研究抽动症 aPRS 与获取方式、抽动症/慢性抽动的家族史以及终身最严重的抽动严重程度（耶鲁全球抽动严重度评分总抽动分数，范围0-50）之间的关系（补充方法）。

基因和基因集富集分析

在 MAGMA 中进行了基于基因和竞争性基因集富集分析（补充方法）。基于基因的检验统计量是根据为每个基因分配的所有 SNP 的关联摘要统计数据得出的，包括考虑 LD 后的 50kb 区域。基因组范围内的P值进行了 Bonferroni 校正，共计 18,079 个基因。然后，对 53 个不同的人类组织中的基因组表达富集进行了分析，使用 GTEx RNA-seq 数据，对 53 种组织类型进行了 Bonferroni 校正（$p=0.05/53=9.4×10^{−4}$）。测试的基因集包括来自外显子测序研究的 107 个可能的自闭症谱系障碍易感基因，进化受限基因（丧失功能不耐受性（pLI）得分>0.9），以前在抽动症病例中发现的富集有害稀有变异（大 CNV 或新生的丧失功能突变）的受限基因，以及来自 MSigDB6.0 的所有基因本体术语（补充方法）。对测试的基因集数量进行了 Bonferroni 校正。

结果

全基因组关联研究

最终的 GWAS 元分析包括了 4,819 例抽动症病例和 9,488 名对照组，共计 8,265,319 个SNP。在任何单个数据集（图S2）或最终的元分析中都没有观察到残余的人群分层或系统性技术伪影的证据（λ=1.072，λ1000=1.011，图1）。LDSC 分析表明，观察到的测试统计量膨胀的 86% 可归因于全基因组的潜在多基因信号（图S3）。使用“leave one out”方法在每个单独的 GWAS 数据集和 deCODE 样本中进行的 PRS 分析表明，所有贡献数据集之间存在遗传同质性（图S4和S5）。

在 GWAS 元分析中，位于 13q12.2 染色体上的顶级 SNP rs2504235 超过了全基因组的显著性阈值（OR=1.16，$p=2.1×10^{−8}$，表1；图S6）。rs2504235 位于 FLT3 基因的内含子中，编码 FMS 样酪氨酸激酶3。虽然没有其他 SNP 达到全基因组的显著性，但位于rs2504235 附近 11.4 kb 处且与 rs2504235 强连锁的常见 FLT3 错义变异（Thr227Met）rs1933437 的 p 值为$p=8.2×10^{−8}$（表S3）。通过 LD 修剪（$r^2&lt;0.2$）后进行条件关联分析，在每个 2 Mb 窗口内控制最显著的 SNP，并手动检查区域关联图以确认附近 SNP 的关联统计证据的存在，鉴定出 39 个具有$p&lt;1×10^{−5}$的 LD 独立指标 SNP（表S3和S4）。表 1 中列出了前 10 个 LD 独立指标 SNP。

目标复制

对 39 个 $p&lt;1×10^{−5}$的 LD 独立指标 SNP 在 deCODE 样本（706 例病例，6,068 例对照组）中进行了复制研究。在 Bonferroni 校正后，没有任何单个 SNP 得到复制（39 个检验的复制阈值，p<0.0013；表1；表S4）；尽管 39 个假定的抽动症风险等位基因有 23 个具有相同的效应方向，但这在统计学上不具有显著性（二项双向符号检验，p=0.34）。

使用主要元分析的摘要统计数据和 deCODE 数据，采用逆方差方法在 METAL 中进行了限制在这 39 个 SNP 上的元分析。没有 SNP 达到全基因组的显著性；具有最低 p 值的 SNP 是位于 2 号染色体上的 rs13407215（$p=1.9×10^{−7}$）。rs2504235 在这个分析中没有达到全基因组的显著性（$p=2.4×10^{−7}$）（表1，表S4）。

遗传力和多基因风险评分分析

使用 LDSC 在主要 GWAS 元分析中估计了抽动症基于 SNP 的遗传力（$h^2_g$）（$h^2_g$=0.21，SE=0.024，$p&lt;2.0×10^{−16}$）。跨三个独立病例对照数据集（GWAS1，GWAS2，TIC）的成对遗传相关性确认了显著的共享多基因结构（$r_{gGWAS1-GWAS2}=0.86$（SE=0.21），$p=3.9×10^{−5}$；$r_{gGWAS1-TIC}=0.84$（SE=0.30），$p=4.5×10^{−3}$；$r_{gGWAS2-TIC}=0.93$（SE=0.26），$p=4×10^{−4}$）。

由于先前的抽动症GWAS的遗传力估计（$h^2_{g LMM}$=0.58，SE=0.09）（7）明显高于本研究中观察到的估计值，使用线性混合模型（LMM）在分层的个体数据集中进行了额外的遗传力分析（7）（表2）。这些分析确认了富集了兄弟姐妹对的抽动症 GWAS1 样本的高基于SNP的遗传力（$h^2_{g GWAS1-LMM}=0.56$，SE=0.10；$p=1.2×10^{−9}$），以及较大的 GWAS2 样本的较低遗传力（$h^2_{g GWAS2-LMM}=0.29$，SE=0.04；$p=5.5×10^{−14}$）。

为了探索抽动症 GWAS2 样本遗传力较低的假设可能是由于包括社区诊断的抽动症病例和使用经过验证的基于网络的筛查进行确定，将 GWAS2 病例对照样本分为基于诊所的病例和基于网络的病例，并重复使用基于 LMM 的遗传力分析。与预测的假设相反，这两个子集的遗传力相同（$h^2_{g GWAS2-clinic}=0.29$，SE=0.07；$p=1.2×10^{−9}；h^2_{g GWAS2-web}=0.28，SE=0.10；p=1.2×10^{−9}$）（表2）。

抽动症多基因风险评分在多重病例与单纯病例家族中的比较

由于大部分抽动症 GWAS1 病例来自受影响的兄弟姐妹对家族，这些家族可能具有比没有受影响的一级亲属的单纯病例更高的抽动症多基因风险，我们研究了多重病例（一级亲属家族史阳性）与单纯病例（一级亲属家族史阴性）家族中病例的祖先调整的多基因风险评分（aPRS）之间的关系（补充方法）。

由于具有抽动症受影响的父母或兄弟姐妹的多重病例抽动症病例（N=417）与具有慢性抽动症受影响的父母/兄弟姐妹的抽动症 GWAS 病例（N=111）表现出类似的平均aPRS（$F_{df=1}=0.12，p=0.73$），我们将两个抽动症病例群体合并进行进一步分析（抽动症/慢性抽动症家族史阳性病例，N=528）。与抽动症/慢性抽动症单纯病例（N=346）相比，合并的抽动症/慢性抽动症多重病例的平均 aPRS 显著增加（$F_{df=1}=4.90，p=0.027$），证实多重病例富集了抽动症多基因风险（图S7）。

抽动症多基因风险评分与抽动症严重程度

考虑到多重病例家族中抽动症aPRS的显著富集，接下来对抽动症/慢性抽动症家族史阳性的抽动症病例进行了研究，以测试抽动症aPRS是否可以作为这些病例中更高疾病严重程度的预测因子（补充方法）。在调整了前 4 个 GWAS 主成分后，较高的抽动症 aPRS 与最严重的抽动症严重程度显著相关（β=0.93，SE=0.42，p=0.026），每增加 1 个标准差的抽动症 aPRS 对应于最严重的抽动症严重程度增加 0.93 个点（总范围为0-50）。

抽动症和抽动症谱表型

考虑到抽动症和其他抽动症障碍代表具有共享遗传病因的表型谱，将从 GWAS 元分析中得出的抽动症多基因风险评分与冰岛 deCODE 样本中的抽动症和抽动症谱病例进行了比较（图2和图S5）。与对照组相比，deCODE 抽动症病例和抽动症谱病例的抽动症多基因风险评分显著较高（OR=1.33，$p=5.3×10^{−9}$和OR=1.20，$p=5.2×10^{−4}$），分别解释了 0.78% 和 0.42% 的表型变异。病例组之间的直接比较确认了 deCODE 抽动症病例携带了比其他抽动症谱障碍患者更高的抽动症多基因负担（OR=1.14，p=0.05），代表了0.37%的表型变异过量（图2）。

通过功能注释和基因表达富集抽动症遗传力

抽动症基于SNP的遗传力（$h^2_g$）从GWAS元分析中也被用作全基因组探针，以测试聚集的抽动症遗传风险是否集中在 52 个特定的功能基因组元素（如启动子、增强子、表观遗传标记）或来自 10 个组织/细胞类型的基因表达模式中，使用分区 LDSC。在所有 SNP 中，进化保守的 SNP （占所有 SNP 的 2.6%）在抽动症$h^2_g$中富集了 16.5 倍，解释了抽动症遗传力的42.3%（$Pr(h^2_g)/Pr(SNPs)=16.5，SE=5.3，p=3.6×10^{−3}$，在校正后不显著）。包括这些进化保守的 SNP 以及 500 个碱基对的侧翼窗口（占所有 SNP 的 33%）的平行分析在抽动症$h^2_g$中富集了 2.8 倍，并解释了抽动症遗传力的 92.4%（$Pr(h^2_g)/Pr(SNPs)=2.80，SE=0.46，p=1.0×10^{−4}$；校正后 p=0.005）（图S8）。其他基因组注释在抽动症基于 SNP 的遗传力中没有显著富集。在细胞类型分析中，只有中枢神经系统细胞类型显著富集，其中 14.8% 的 SNP 贡献了 62.7% 的抽动症遗传力（$p=4.2×10^{−8}$；校正后$p=4.2×10^{−7}$）（图S9）。

基因关联和富集分析

使用 MAGMA 中的元分析摘要统计数据进行了基因关联和富集测试。FLT3 在纠正了 18,079 个基因测试后被发现具有全基因组显著关联（$p=8.9×10^{−7}$）（图S10）。FLT3 位点中最显著的 SNP，rs2504235，在主要元分析中是唯一超过全基因组显著性阈值的 SNP，并且与小脑（$p=6.5×10^{−10}$）和大脑皮层（$p=2.6×10^{−11}$）中的 FLT3 表达水平显著相关。在 Bonferroni 校正后，没有基因集与抽动症显著关联。在 53 个成年人类组织的基因表达富集分析中，只有背外侧前额叶皮层（ Brodmann 区域9（BA9））在校正后显示出与抽动症相关的基因的显著富集（β=0.023，SE=0.0069，$p=1.2×10^{−4}$）（图3，补充方法）。

讨论

抽动症长期以来被认为是发展性抽动障碍谱系的一部分，其中一端是短暂抽动，另一端是伴有多种精神共病的严重抽动症。然而，直到最近，各种抽动障碍之间的潜在生物学关系以及对抽动严重程度的潜在遗传贡献都是未知的。本研究的结果进一步阐明了抽动症的遗传结构及其与表型表达的关系。首先，对冰岛人群样本中抽动障碍遗传结构的 PRS 分析表明，患有抽动症的个体与患有其他抽动障碍的个体共享相同的潜在多基因风险。此外，抽动症病例的平均 PRS 明显高于非抽动症抽动障碍病例的观察结果为抽动障碍中的遗传风险提供了证据。最后，在抽动症病例中，发现较高的抽动症 PRS 与抽动严重程度增加相关，这进一步证实了我们先前的分析结果，即较高的抽动症 PRS 与复杂对称和社交不当抽动的存在之间存在关系。尽管这些关系是基于临床观察提出的假设，但在分子遗传水平上尚未得到证实，最终将有助于揭示抽动症发展和表达的分子机制。

这些观察结果具有直接的生物学和临床意义。首先，它们支持先前将抽动症和慢性抽动统一为一个条件，并在未来的诊断模式中将它们合并为一个抽动谱系障碍的努力。尽管在临床上传统上将其分为不同的障碍，无论是由运动抽动、声音抽动还是两者组成的慢性/持续性抽动障碍似乎都是由相同的潜在遗传原因引起的。其次，尽管当前研究对最严重抽动严重程度的解释方差比例较小，但在其他多基因精神障碍（如精神分裂症）中的研究反复表明，随着 GWAS 样本量的增加，由多基因风险评分解释的表型比例显著增加。因此，未来抽动症PRS可能成为预测以下两方面的潜在候选指标：在 20-25% 的儿童中预测转变为慢性抽动的可能性，以及在抽动症患者中预测抽动持续性和终身抽动严重程度，这两个方面都处于表型谱的另一端。最后，在 GWAS 研究中，由于需要非常大的样本量才能取得成功，我们的结果表明，将疾病定义扩大为包括抽动症和慢性抽动症病例可能有助于未来的遗传关联研究。

我们的全基因组细胞和组织富集分析表明，通过非编码变异调节基因表达是抽动症发病的基本机制。在富集分析中，所有排名靠前的组织都来自大脑，尽管背外侧前额叶皮层（BA9）是唯一一个在 eQTL 富集中超过 Bonferroni 校正的组织。在最强的 eQTL 富集的五个组织（额叶皮层、尾状核、壳核、伏隔核和小脑）都代表了被认为与抽动症病理生理学有关的皮质-纹状体和皮质-小脑回路中的关键节点。这些结果支持抽动症是一种影响运动、认知和行为控制的发育性回路障碍的假设（表现为抽动、注意力缺陷多动障碍和强迫症状），并且暗示未来在更大数据集中进行的 GWAS 分析应有助于确定不仅是抽动症易感性的个体基因，还有发育和/或调节这些回路的核心途径，这些途径可以作为基于调节的治疗的靶点。

局限性

本研究存在几个潜在的限制，其中最重要的是样本量。尽管这是迄今为止最大的抽动症 GWAS 研究，但我们不到 5000 例的样本数量显然还不足以确定抽动症易感性变异，这也可以从 GWAS 中排名靠前的 SNP 在 deCODE 样本中未能复制的结果中看出。其他潜在的限制也与样本量有关，包括对其他感兴趣的临床变量（如抽动发病年龄）和伴发的精神疾病（如强迫症和注意力缺陷多动障碍）的检查能力降低。然而，我们预计通过增加用于 GWAS 的抽动症病例数量，这些限制大部分，如果不是全部，都可以得到解决，目前已经在进行这方面的努力。